作者：牛荷
本文转载自：中国新闻周刊（ID:chinanewsweekly）
肥胖不会因某一款药物而被终结
滥用也在助推着GLP-1类药物的神话
“我今天打了0.25毫克的第一针，但胃口还是很好，能不能再补打0.25毫克？”
“我昨天早上123斤，晚上打了第四针，今天早上就121斤。”
在一个超过200人的微信群里，类似的对话每天都在发生，这些人提到的“针”，即网红“减肥神药”司美格鲁肽。
去年起，司美格鲁肽在全球掀起热潮。2022年10月，特斯拉首席执行官埃隆·马斯克在推特上发文称，他一个月内减重9公斤，秘诀是定期禁食和Wegovy。
马斯克提到的“Wegovy”，正是丹麦药企诺和诺德研发的司美格鲁肽减重适应症的商品名。2021年6月，该药物减重适应证获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。同年4月，这款药在中国获批用于2型糖尿病患者，但迄今为止国内并未获批减重适应症。
名人效应的加持，让Wegovy销量暴增，甚至其“姐妹产品”——同属诺和诺德旗下的Ozempic（中文名诺和泰）也全球缺货。两者主要活性成分均为司美格鲁肽，后者用于2型糖尿病治疗。在抖音海外版Tiktok搜索“Wegovy”和“Ozempic”，有不计其数视频和社交账号宣传它们的减肥效果，药物相关标签已累计数亿人次的浏览量。
司美格鲁肽是一款胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。3月24日，诺和诺德公布了口服司美格鲁肽治疗2型糖尿病的III期临床试验结果。试验对比了25毫克、50毫克的口服司美格鲁肽和14毫克口服版本的效果，结果显示，前者降糖和减重效果均优于后者。诺和诺德将于今年向美国和欧盟提交口服版本的上市申请。
一个多月前，美国礼来公司宣布，其开展的双靶点GLP-1类减肥药物替尔泊肽用于肥胖或超重成人患者的中国III期临床试验，取得积极结果。GLP-1类“减肥神药”，真能解决肥胖危机吗？
2022年3月31日，FDA将Wegovy列入药物短缺清单，目前该药物仍然短缺。图/IC
GLP-1是天然存在于人体内的肠促胰岛素，通过增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，降低血糖浓度。20世纪90年代，科学家们证明GLP-1在降低2糖尿病患者血糖方面有效果，不过，GLP-1在体内释放几分钟就会被降解。为加强GLP-1的作用，于是，有了GLP-1类药物的各种临床研究。作为GLP-1类药物，司美格鲁肽作用原理也是如此，2017年获FDA批准时，被开发用于治疗2型糖尿病。
周凌昀是一名药企的工作人员，长期跟进药品相关项目。他告诉《中国新闻周刊》，所有GLP-1类药物，最初都是朝着降糖方向研发的，并不涉及减重。研究人员在临床实践中，发现这类药还有减重的妙用。“GLP-1类药物能减缓胃排空、增加饱腹感、降低食欲，这都有助于体重减轻。”周凌昀说。
2021年3月，《新英格兰医学杂志》的一项研究对“每周注射一次2.4毫克司美格鲁肽能否减重”进行临床试验验证。研究人员共招募1961名未患糖尿病受试者，这些受试者按照2:1的比例随机分配至司美格鲁肽注射组和安慰剂组，开展68周的治疗，他们的身体质量指数（BMI）为30或≥27，但有一种与体重相关的合并症。结果显示，司美格鲁肽注射组体重平均减轻14.9%，体重数平均减轻15.3公斤，服用安慰剂的人体重平均减轻2.4%。
身体质量指数BMI（千克/平方米），是筛查超重和肥胖的指标。大部分欧美国家将成年人BMI≥25定义为超重，BMI≥30为肥胖；国内建议将成年人BMI≥24诊断为超重，≥28为肥胖。基于显著临床试验结果，司美格鲁肽减重适应症获FDA批准上市后，受到各界人士的追捧，目前，Wegovy已经在美国、丹麦和挪威推出。
据诺和诺德2022年度财报数据，去年全年收入约250亿美元，净利润约78亿美元。业绩增长驱动力主要来自GLP-1类药物。GLP-1类药物全年收入约118亿美元，主要又由司美格鲁肽贡献。
2021年6月，FDA曾发文指出，Wegovy是一种处方药，获批规格2.4毫克/支，每周注射一次，适用于BMI≥30患有肥胖症，或BMI≥27的超重成年人。使用时，药物剂量要在16～20周内逐渐增加至每周的2.4毫克/次，以减少胃肠道副作用。
在GLP-1类药物中，司美格鲁肽并非首个入局的药物。2014年和2015年，诺和诺德的另一款药物——利拉鲁肽的肥胖或超重适应症分别获FDA、欧洲药品管理局批准，成为首个用于肥胖和超重成人慢性体重管理的GLP-1类药物。2020年12月，利拉鲁肽的减重适应范围，拓展到青少年肥胖人群。利拉鲁肽需每天注射一次，使用上并不便利。
与司美格鲁肽抗衡的同类减肥药——美国礼来公司的替尔泊肽，目前已披露国内最新的III期试验进展。2022年5月，其获FDA批准用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，是全球首个获批的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1双受体激动剂，每周注射一次，也被业内视为GLP-1类药物的二代产品。同年10月，替尔泊肽获得了美国FDA快速通道资格认定，可用于治疗成年人超重、肥胖以及与体重相关的合并症。据礼来2022年财报数据显示，替尔泊肽在美国上市后，7个月实现近5亿美元的销售额。
2月6日，礼来官网发文称，替尔泊肽在中国肥胖或超重成人中开展的III期试验中，达到主要终点和所有关键性次要终点，总体安全性与先前试验报道相似，未发现新的安全性信号。
2022年4月，礼来发布的替尔泊肽全球Ⅲ期临床试验显示，为期72周的治疗后，受试者平均体重减轻最高达22.5%，约24公斤。这是迄今为止，通过药物减肥的最佳临床效果，超过司美格鲁肽。在周凌昀看来，现有减重药物，减重率达到15%基本算“天花板”水平。从目前已公布临床数据看，替尔泊肽比司美格鲁肽效果好一些。
周凌昀分析，一款药品在市场上的短期销量，不一定完全和疗效成正比。一方面，司美格鲁肽在中国市场有先发优势，随着后续口服版本药物上市，使用更方便，销量还会有所增长；另一方面，随着时间推移，司美格鲁肽价格会变得更低。多种因素作用下，替尔泊肽进入市场后，市场销量能否赶超司美格鲁肽，还未可知。
伴随着单靶点GLP-1产品陆续上市，国外开始布局GLP-1双靶点，甚至探索多靶点长效制剂。礼来除了现有的替尔泊肽外，还布局了三靶点的减重药，即有更加显著的降糖、减重疗效及综合代谢改善效果。诺和诺德除了研发多个适应症的司美格鲁肽，还在研制新型双靶点的减重药物，后者已获得国家药监局药物评审中心的临床试验默示许可。
诺和诺德和礼来的GLP-1类药物目前占据中国GLP-1市场的大部分份额，国内厂商在该靶点也积极布局，多家药企已提交多个GLP-1产品的上市申请。周凌昀分析，从糖尿病适应症来看，GLP-1类药物前景很好，且相较胰岛素，这类药在保护心血管方面效果更好。今后，随着更多同类药物进入市场，GLP-1类药物必然会逐渐蚕食国内现在的胰岛素市场。
“有没有人要司美啊？我买了两支3毫升剂量的，还有一支剩余的，因为3月底去泰国，想低价卖出。”在一个31人的“打卡剂量分享”微信群里，除了日常打卡注射多少量的司美格鲁肽，也有人想低价出售手头闲置的药物。
《中国新闻周刊》以打卡记录为由加入两个司美格鲁肽的微信打卡群。记者发现，一个超过200人的微信群里，不断有新人加入，大部分人目前体重多在100斤～130斤之间，很多人将自己群备注改成“目前体重-期望体重”。群里大多是二三十岁的年轻人，基本为女性。每天活跃着的数十名网友，发出上千条信息。
在小红书、微博等国内社交平台，随手打出这款药名，便会出现不计其数的帖子和讨论内容，包括手把手教如何准确注射药物的视频。在国内，司美格鲁肽只获批2型糖尿病适应症，获批剂量规格有1.5毫升和3.0毫升两种。这意味着，微信打卡群里，尝试使用司美格鲁肽减肥的人，都在超说明书用药。
《中国新闻周刊》以购买者身份联系销售司美格鲁肽的张诚。来自安徽宣城的张诚体重达180斤，也在用这款药减肥。据他介绍，他用药后一周瘦了9斤，一些100～110多斤的非糖尿病患者，也从他那里买药。
张诚说，他手里的药保真，可以扫码识伪，并发送了追溯码验证通过的截图。《中国新闻周刊》询问药物来源，他含糊称，来自当地一家三乙医院，因为管得不严，未患糖尿病的人也能买到。
武汉市一名三甲医院的药师向《中国新闻周刊》表示，他所在医院，药房基本可以保持司美格鲁肽的供应，目前没有过度缺药。基本只要挂号，患者就能开到药，无论是否患有糖尿病。不过门诊开药时，每个患者每天最多只能开一支。
中国医学科学院北京协和医院临床营养科主任医师、中国营养学会临床营养分会主任委员陈伟告诉《中国新闻周刊》，糖尿病治疗药物被“滥用”为减肥药，一方面，说明减重需求很大；另一方面，也反映使用人群忽略药物可能的不良反应和适应症。
日常门诊中，陈伟经常遇到要开司美格鲁肽等药物减肥的患者。“一般先劝阻，但有很多人会说，我马上就要得糖尿病了，想自费购买。”陈伟说，规范的医疗机构中，开司美格鲁肽，医生会先告知药物不良反应，并检查患者是否存在甲状腺结节、胰腺炎等既往病史。
巨大减肥需求下，司美格鲁肽2型糖尿病适应症的标签被逐渐模糊化，已影响到糖尿病患者的正常用药。
凌潇的母亲今年55岁，住在江西省赣州市，患有2型糖尿病，同时还伴有心脏病、高血压、高血脂。由于司美格鲁肽对心脑血管有保护作用，凌潇母亲从去年10月份开始使用这款药。对凌潇和家人而言，每次买药都很难。3月25日，她告诉《中国新闻周刊》，赣州市只有一家医院能开司美格鲁肽，家人每次去医院开药，都会被告知没药，只能等医院走临时采购途径进药后再买，医院一般只采购1.5毫升的小剂量版本。
凌潇回忆，去年11月，因新冠疫情严重，医生一次性给开了4支小剂量的司美格鲁肽。在凌潇印象中，最初每周一次用量0.25毫克，后来每隔一个月，医生会加药量，最后加到1毫克/次。医生曾建议母亲换能保证用药的其他类似药物。“因为药不够、买药难，母亲只能降低自己的服药剂量，从原来1毫克/次又调回0.75毫克/次。”凌潇说，今年3月中旬，她的家人连续跑医院四五天之后，为母亲开到4支小剂量司美格鲁肽，预计够用2个月。
2021年，司美格鲁肽的糖尿病适应症被纳入医保，小剂量1.5毫升/支的统一单价降至478元，大剂量3毫升/支价格为890元。凌潇母亲通过医保报销买司美格鲁肽，实际支付148元/支。
《中国新闻周刊》注意到，目前在医药电商平台，下单购买司美格鲁肽，价格远高于从医院购买价格。小剂量的平均售价在600元/支以上，大剂量的平均售价约1000元/支。即便如此，国内愿意购买这款药的人依然趋之若鹜。在前述200多人的打卡微信群，多数使用司美格鲁肽减肥的人，会从京东、淘宝购买，如果有认识的人在医院或药店工作，才会从这些渠道以更低价格买入。
南方医科大学南方医院普外科主治医生朱满生告诉《中国新闻周刊》，除了医疗机构，还有很多线下灰色渠道也能买到这类药，比如小诊所，甚至资质不全的美容院等。《中国新闻周刊》了解到，前述30多人的微信打卡群里，不止一人有过买药被骗的经历。
司美格鲁肽的热销、滥用非国内独有。据诺和诺德去年年报数据，其糖尿病护理产品销售额增长56%，肥胖护理产品的销售额增长101%。在2022年的年终财报电话会议上，诺和诺德称，每周都会开出近4万份新的Wegovy处方。
2022年3月31日，FDA将Wegovy列入药物短缺清单，目前该药物仍然短缺。随着Wegovy的全球热销和短缺，许多依赖这种药物减肥的患者将注意力转向Ozempic（诺和泰），又进而导致Ozempic在全球范围短缺，Ozempic被FDA列入药物短缺清单。
澳大利亚治疗用品管理局官网2月16日发文称，2022年4月以来，其已收到数百条因Ozempic短缺受影响人群的评论和问题消息。今年3月13日，欧洲药品管理局发布官方声明表示，Ozempic将面临较长时间短缺，预计短缺将持续整个2023年。
周凌昀告诉《中国新闻周刊》，这种短缺是“一哄而抢”式的购买造成的。一款药物从生产开始，药厂一定会基于适应症预测相应市场规模，如果产能无法跟上实际需求，就会产生缺货。
澳大利亚治疗用品管理局2月6日发文称，司美格鲁肽需要在独特的环境中才能生产出来。周凌昀分析说，Wegovy制备工艺很复杂，不是靠简单增加工人数量，就能实现药物产量大幅增长。
多个国家对这类药物的监管随之收紧。2022年5～10月，澳大利亚治疗用品管理局、诺和诺德，以及澳大利亚糖尿病协会等相关卫生专业组织多次组织会面，就Ozempic短缺的问题发表联合声明，建议医生开药时选择其他替代药物。澳大利亚治疗用品管理局也强调，Ozempic等处方药不能在澳大利亚向公众做广告。
据欧洲新闻电视台3月3日报道，3月1日，法国药物安全机构估计，过去一年法国约2185名非糖尿病患者使用Ozempic，意味着大约1%的国家健康保险覆盖的Ozempic处方被“滥用”，这些超适应症处方正在排挤需要用药的糖尿病患者。目前，法国药物安全机构正加强监督措施。
国内医疗机构注意到诺和泰的短缺问题。一些医院会将超说明书用药备案纳入到医院的院内目录中，另一些医院为了优先保障糖尿病患者用药，要求仅内分泌科医生可对糖尿病人和肥胖症患者开此处方药。
去年6月28日，广东省药学会发布《超药品说明书用药目录（2022年版）》，新增37条用药信息，降糖药物司美格鲁肽被纳入目录。目录中提到，司美格鲁肽的超说明书用药可参见FDA说明书，即治疗27≤BMI＜30合并至少一项肥胖并发症的患者，或BMI≥30的单纯性肥胖患者，可选择司美格鲁肽。
朱满生等从2016年起，开始负责医院减重代谢外科的相关工作，主要涉及肥胖和糖尿病的外科治疗。朱满生向《中国新闻周刊》表示，广东省药学会对这款药用于减重的超适应症进行了备案，只给那些达到临床指征，且没有禁忌症的病人开。
陈伟所在的北京协和医院也对司美格鲁肽做了超说明书用药的备案。他说，“临床药品使用中，超说明书用药有非常严格的要求，比如为了拯救病人生命可以短期内突破使用，但不应成为非适应证人群的常规用药。”
司美格鲁肽并非人人可用的“减肥神器”，购买有限制条件，用药后也有不良反应。朱满生注意到，“即便在使用药物的人群中，也有约20%～30%人群无法实现减重效果。很多人在盲目尝试司美格鲁肽等GLP-1类减肥药。”
英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)3月8日发布司美格鲁肽的最终指南，建议英国国家健康医疗服务体系(NHS)推广使用Wegovy。对于适用人群，NICE建议，包括至少患有1种体重相关的疾病且BMI至少为35的成年患者，或者BMI在30～34.9之间，有1种与体重相关的合并症且有资格转入专科体重管理服务的患者。
NICE药物评估主任海伦·奈特表示，减肥对于一些人来说是很大的挑战，这就是为什么像司美格鲁肽这样的药物广受欢迎的原因。委员会建议，司美格鲁肽最多只能连续服用两年。
据美国广播公司2023年1月报道，美国西北大学医学院教授、肥胖医学专家及该药物的试验研究者罗伯特·库什纳曾表示，人们可能需要无限期使用Wegovy维持减肥效果，这一事实引发了人们对长期使用的担忧。
根据诺和诺德披露的临床试验数据，司美格鲁肽起到明显减重效果的时长是68周，即 1年4个月。常见副作用严重程度为轻度至中度，主要包括胃肠道疾病，如恶心、呕吐或腹泻、胃酸反流等，这些副作用可能随着时间推移而减轻。诺和诺德官网信息提示，Wegovy可能导致甲状腺肿瘤、胰腺炎、胆结石、肾衰竭、抑郁或自杀念头等严重副作用。
前述司美格鲁肽减肥打卡群里，有人表示打完针出现低血糖、胃反酸、胃胀等不良反应，也有本身患有甲状腺炎的女生打完针后去体检，发现甲状腺炎情况变严重。
“有的人用药后，副反应严重，甚至连水都喝不下去。”朱满生给患者开药前，会让患者先进行甲状腺的超声检查等多项指标查验。甲状腺结节一共分为六类，分类级别越高，结节恶性程度就越大。如果患者甲状腺结节已经达到四、五类，意味着存在癌变可能，朱满生不建议这类病人再用司美格鲁肽。
使用诺和泰用于减肥的人，可能还没想过，用药后可能出现面部老化和下垂问题。“一名50多岁的病人突然变得很瘦，甚至需要对皮肤组织进行填充。我会看着她问，‘服用’诺和泰多久了？一般都会得到肯定答复。这是现在1%的人减肥首选药。”在1月24日《纽约时报》的一篇报道里，纽约一名皮肤科医生分享他的感触。这名皮肤科医生每天都能在办公室看到这样的患者，他用“Ozempic face（诺和泰脸）”来形容这种现象。
在凌潇印象中，她母亲从开始用这款药到现在有大半年时间，体重从开始用药时的150斤降到128斤。快速消瘦给她母亲带来了脸部、颈部皮肤松垮，食欲下降，甚至饮食困难等问题。
除了副作用，使用减肥药不得不面临的另一个问题便是停药后的体重反弹。朱满生接诊过的患者中，有人用药后减重二三十斤，也有人用药后一斤也没减。陈伟在临床中接触过一些患者，用了这一类药物后，甚至会出现停药后体重反弹的现象。
据路透社3月30日报道，诺和诺德公司的一位官员3月29日表示，停止使用 Wegovy 等减肥药的患者可能会在大约五年内恢复原来的体重。去年4月发表的诺和诺德资助的一项研究数据显示，患者在停止使用该药物一年后，体重恢复了三分之二。
“仅靠药物，无法终结肥胖危机。”西安交通大学医学部副主任、全球健康研究院院长、中国营养学会肥胖防控分会主委王友发向《中国新闻周刊》表示。他以高血压为例进行类比，“高血压控制药物很多，效果也好，价格不贵，但这么多年，高血压依然是一座大山”。
减肥药方面，人们探索的脚步未暂停过。曾风靡一时的“网红”减肥药西布曲明于2000年在国内获批上市，成为减肥辅助治疗药物，用于BMI≥30的患者，或BMI≥27，且有2型糖尿病或血脂异常等其他肥胖相关风险的患者。之后，有研究发现，西布曲明会增加非致死性心梗等严重心脑血管风险。2010年起，西布曲明制剂和原料药在国内的生产、销售被叫停。同年，FDA要求药品制造商自动将这款药撤出美国市场。
目前，国内唯一获批可用于减肥的药物只有奥利司他，这款药是FDA、欧洲药品管理局和中国国家药监局批准上市的唯一非处方减肥药。但奥利司他也有不容忽视的副作用。2015年，发表在中华中医药学会主办的《糖尿病天地（临床）》上的一篇文章指出，据FDA统计，1999～2009年10年间，约有4000万人用这种药物，期间有13人发生严重肝损害，其中2人因肝衰竭死亡、3人需要肝移植。FDA遂于2010年5月发布警告称“使用奥利司他可能引起罕见但严重的肝损害风险”。
“药物有应用人群和适应证。看待减肥药，不能一味只看药物当前的效果，要看药物的长期作用。”陈伟分析，一些新批准的药物往往一开始效果很好，但随着使用时间和范围的扩大，逐渐出现明显不良反应甚至严重的安全事故。通过上市后评估，也许会发现药物本身不良反应的危害程度大于其减肥作用，也有可能因此退出市场，“神药”会跌落神坛。
《中国新闻周刊》梳理发现，在司美格鲁肽减肥适应症获批上市前，从1997年至2020年，已有至少7款减肥药因导致心脏瓣膜严重受损、引起出血性中风、引发抑郁症或自杀观念、增高癌症风险等安全隐患而退市。
“基于现有的临床数据，替尔泊肽和司美格鲁肽看起来比较安全，没有太大副作用，但用5年、10年之后会对人体产生怎样的影响，现在还无从知晓。”周凌昀分析。
“肥胖是一种流行病。”据美国知名文娱杂志《Variety》2022年9月报道，加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院临床营养学主任李兆平警告，这些注射剂是治疗盒子里的工具之一，并非万能药。截至去年9月份，对这些注射剂的最长研究只有不到两年时间，“很多问题都没有得到解答”。
在朱满生看来，现在的减肥之风有点舍本逐末，大家都想躺平减肥。国内目前关于肥胖的所有专家共识和指南，对减重的建议都是以饮食和运动为基础。GLP-1类药物停药后，如果没有对饮食和运动有效管理，很有可能导致食欲反扑，比以前吃得更多，导致比减重前更胖。
陈伟认为，一直以来，国内医疗体系没有为肥胖买过单，肥胖是否算是疾病尚无定论。此外，现有管理机制不够完善，没有很好引导有需求的人群如何管理自身体重。
在他看来，肥胖归根结底是摄入过多能量，又消耗过少能量的结果，所有药物只是辅助实现减少能量摄入或加强能量消耗，这也是这类药物存在的重要价值。未来，随着药物市场不断扩大化，人们获得GLP-1类药物可能会变得更容易。到那一阶段，如何更合理应用、规范使用药物的重要性不亚于药物研发。“不怕有减肥药的‘炮弹’，就怕乱打‘炮弹’，关键在于加强医生和患者的用药规范意识。”陈伟说。
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